Norbert Szaluś – przedmowa do publikacji

Rak piersi – status receptora HER2. Czy rak piersi HER2 – low ma inną biologię niż rak piersi HER2 – zero?

W przeszłości pacjentki z HER2-dodatnim rakiem piersi miały gorsze rokowanie niż pacjentki HER2-ujemne. Wraz z wprowadzeniem nowszych przeciwciał monoklonalnych anty-HER2 i koniugatów anty-HER2 (np. Trastuzumab deruxetan) poprawiło się rokowanie dla pacjentów z guzami HER2-dodatnimi. Szacuje się, że nowotwory HER2-dodatnie stanowią około 15% wszystkich raków piersi. Pozostałe przypadki uznaje się za HER2-ujemne raki piersi. Powszechnie akceptowana grupa HER2-ujemnych raków piersi obejmuje „prawdziwie ujemne” raki bez ekspresji HER2 (w analizie IHC – wynik 0) oraz raki z niską ekspresją HER2 (HER2 – low). Dokładniej niski poziom ekspresji (obecności) receptora HER2 – najprościej mówiąc – w wyniku badania histopatologicznego pojawia się tajemniczy skrót – HER2 IHC – + 1 lub + 2, ni mniej ni więcej oznacza to niską ekspresję tego receptora. IHC = badanie immunohistochemiczne.

Od pewnego czasu trwają badania oraz dyskusje na temat częstości występowania raka piersi o niskim poziomie ekspresji HER2 (HER-2) i jego znaczenia prognostycznego (czy gorzej rokuje niż brak receptora HER2). Optymalne zalecenia dotyczące postępowania u chorych na raka piersi z niskim poziomem HER2 są niejasne/nieznane. Ważne do odnotowania – w nowym badaniach pacjentki z guzami o niskim stężeniu HER2 (HER2-low) stanowiły ponad 50% chorych na wczesnego raka piersi; kobiety te mogą być w przyszłości kandydatkami do zastosowania nowych, ukierunkowanych leków – koniugatów anty-HER2.

Jedna z odpowiedzi na to pytanie jest praca dr Nanae Horisawa z Department of Breast Oncology, Aichi Cancer Center w Nagoi (Japonia). Autorzy przeanalizowali retrospektywnie „wstecznie” pacjentki z rakiem piersi o niskiej lub zerowej ekspresji HER2, a także dokonali analizy jego obecności na podstawie statusu receptora hormonalnego (HR). Badanie zostało opublikowane online w Breast Cancer, w październiku 2021 roku.

Autorzy dokonali przeglądu danych – w tym statusu HER2 (ustalonego metodą IHC i ISH), statusu HR, wieku, wielkości guza, zajęcia węzłów pachowych i stopnia histologicznego – pochodzących od 4977 pacjentów, którzy byli objęci opieką w ich instytucji w okresie od stycznia 2005 r. do grudnia 2015 r. W porównaniu z poprzednimi badaniami, w których częstość występowania HER2-low wynosiła od 40% do 50%,3 obecna analiza wykazała wyższy odsetek (64%) przypadków HER2-low. Autorzy nie stwierdzili istotnych różnic w zakresie 5-letniego przeżycia wolnego od choroby (DFS – Disease Free Survival) lub 5-letniego przeżycia całkowitego (OS – Overall Survival) między grupą HR-dodatnią/HER2-low a grupą HR-dodatnią/HER2-0: 91,6% w porównaniu z 90,1% w przypadku DFS oraz 96,7% w porównaniu z 94,9% w przypadku OS

Czy zmienią się wytyczne?

Obecnie nie ma zatwierdzonych wytycznych zalecających stosowanie terapii anty-HER2 u chorych na raka piersi o niskim stężeniu HER2 (terapii adiuwantowej – przypis N. Szaluś).

Autorzy badania japońskiego stwierdzili, że „nie ma różnicy w rokowaniu między chorymi na raka piersi HER2-low i HER2-0 niezależnie od statusu HR”. Jednak chore HER2-low, które w niedalekiej przyszłości będą kandydatkami do nowych leków HER2-koniugatów, stanowiły ponad połowę wszystkich chorych na wczesnego raka piersi. Strategie terapeutyczne w leczeniu chorych na wczesnego raka piersi o niskim stężeniu HER2 powinny być rozpatrywane w kontekście statusu HR”.

Ostatnim doniesieniem akcentującym niską ekspresję HER2 jest doniesienie zjazdowe poniżej

Znaczenie prognostyczne i biologiczne niskiej ekspresji HER2 we wczesnym raku piersi

(doniesienie zjazdowe = ESMO Breast Cancer Congress Berlin – 05.2022)

Citation: Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_3): S123-S147. 10.1016/annonc/annonc888

Authors: P. Tarantino¹, Q. Jin², N. Tayob², R. Jeselsohn¹, S.J. Schnitt³, J. Vincuilla², T. Parker², S. Tyekucheva², N.U. Lin⁴, M. Hughes¹, A.C. Weiss², T.A. King³, E.A. Mittendorf³, G. Curigliano⁵, S.M. Tolaney¹

Author affiliations

• ¹ Dana Farber Cancer Institute, Boston/US
• ² Dana-Farber Cancer Institute, Boston/US
• ³ Brigham and Women’s Hospital, Boston/US
• ⁴ Medical Oncology Department, Dana Farber Cancer Institute, 02215 – Boston/US
• ⁵ IEO – Istituto Europeo di Oncologia, Milan/IT

HER2 – Receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)

Wprowadzenie

Około 50% HER2-ujemnych raków piersi (Breast Cancer = BC) wykazuje jego niską ekspresję (HER2-low). Nie jest jednak jasne, czy HER2-low BC powinien być uważany za odrębną jednostkę biologiczną, różniącą się rokowniczo od raka piersi z brakiem ekspresji HER2 (HER2 – zero).

Materiał i metody

Dane pochodzą z centralnej bazy danych obejmującej wszystkie pacjentki z rakiem piersi które były operowane w Dana-Farber Brigham Cancer Center w okresie od 1/2016 do 3/2021 roku. BC klasyfikowano jako HER2-low, jeśli miały wynik HER2 w badaniu immunohistochemicznym (IHC) na 1+ lub 2+ oraz posiadały negatywny wynik FISH, natomiast HER2-zero, jeżeli wynik receptorów HER2 w badaniu immunohistochemicznym wynosił 0. Obie grupy pacjentek porównano pod względem charakterystyki kliniczno-patologicznej i wyników leczenia.

Wyniki

• Do analizy zakwalifikowano 5235 pacjentki  HER2-ujemnym rakiem piersi; z tego 4429 z obecnością receptora estrogenowego (ER)+, a w tym 67 chorych jego niską ekspresją = (ER-low pomiędzy 1-9%), a 739 pacjentek nie posiadało receptora estrogenowego (ER-ujemne)
• Ekspresja receptora hormonalnego (HR – Hormone Receptor) występowała istotnie częściej w raku piersi z niskim poziomem receptora HER2 w porównaniu z rakiem piersi z zerowym poziomem HER2 (89,9% vs 80,9%).
• Wśród pacjentów otrzymujących chemioterapię neoadjuwantową (n=657), pacjenci z guzami HER2-zero mieli wyższy odsetek pCR (całkowita patologiczna odpowiedź na leczenie) w porównaniu z pacjentami z guzami HER2-niskimi (27% vs 17%).
• Różnica statystyczna została jednak zniwelowana po oddzielnym przeanalizowaniu danych i skorygowaniu czynników tzw zniekształcających. 

– dla nowotworów z obecnością HR+ pCR (8% vs 14%)

– dla nowotwrów ER-low (25% vs 38,9%)

– HR+ z wyższą ekspresją niż ER-low (6,9% vs 10,4%)

– dla TNBC (potrójnie ujemny rak piersi) (30,8% vs 35,4%)

• Nie zaobserwowano różnicy w przeżyciu wolnym od choroby lub przeżyciu całkowitym wśród pacjentów z guzami HR+ lub TNBC w zależności od ekspresji HER2-low

Wnioski

Wyniki badania nie potwierdzają interpretacji że rak piersi z niską ekspresją receptora HER2  (HER2-low) jest odrębnym podtypem biologicznym. Niska ekspresja HER2 (HER2-low) jest ściśle związana z poziomem ekspresji receptora estrogenowego (ER). Nowotwory z niska ekspresją ER (ER-low) są częstsze niż z nowotwory HER2-zero i mogą utrudniać analizy prognostyczne.