Modulowana elektro-hipertermia w III i IV stopniu zaawansowania raka trzustki: Wyniki badania obserwacyjnego na 158 pacjentach

Modulowana elektro-hipertermia = onkotermia

WSTĘP:

Rak trzustki ma jedno z najgorszych rokowań w onkologii, z 9% całkowitym czasem przeżycia (OS) wynoszącym 9% w okresie 5 lat i, i jest siódmą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów a świecie w 2018 r [1]. Gruczolakorak (podtyp histopatologiczny) jest jego najczęstrzym rozpoznaniem i stanowi 90% wszystkich nowotworów trzustki i w ciągu ostatnich 2 dekad obserwuje się wzrost jego zachorowalności i śmiertelności. Chirurgia, a następnie i terapia adjuwantowa są jedynymi metodami leczenia nowotworów  trzustki, jednak w momencie rozpoznania tylko 10% – 20% z nich jest resekcyjnych, podczas gdy 30% – 40% jest zaawansowanych miejscowo, a 50% – 60% ma już przerzuty [1].

Nieprzerzutowy, miejscowo zaawansowany rak trzustki (LAPC – locally advanced pancreatic cancer ) może być leczony za pomocą chemioterapii neoadjuwantowej lub chemioradioterapii umożliwiając wykonanie resekcji chirurgicznej. Gemcytabina w skojarzeniu z nab-paklitakselem i FOLFIRINOX (leukoworyna, (leukoworyna, 5-fluorouracyl, irinotecan, oksaliplatyna) u chorych w dobrej kondycji klinicznej są dwiema obecnie stosowanymi standardowymi opcjami pierwszej linii w LAPC, ale charakteryzują się one wysoką toksycznością i często niską skutecznością[2-4].

Rak trzustki jest również dość oporny na radioterapię (RT) i chemioterapię (CHT) z powodu jego hipoksycznego mikrośrodowiska (hipoksja – znmiejszona ilość tlenu), które zmniejsza wrażliwość na te terapie. W celu zwiększenia odpowiedzi nowotworu na lecznie, stosowanie regionalnej hipertermii jest często połączone z CHT i RT [5].

Skuteczność regionalnej hipertermii (RHT) w remisji nowotworów jest dobrze znana. Zwiększa ona dostarczanie i dyfuzję leków do wnętrza komórek nowotworowych, poprawia przepływ krwi, zmniejsza niedotlenienie i hamuje naprawę DNA, co prowadzi do apoptozy (programowana śmierć komórki) [6]. Modulowana elektrohipertermia (mEHT) jest stosunkowo nową metodą hipertermii, której główny mechanizm działania ukierunkowuje się na błony komórek nowotworowych i macierz pozakomórkową, unikając w ten sposób problem jednorodnego ogrzewania tkanek sąsiednich.

WYNIKI

• Do badania włączono 158 chorych, z których 58 (37%) otrzymało CHT (chemioterapia) + mEHT i 100 (63%) samą CHT. Obie podgrupy miały podobną charakterystykę dotyczącą rozkładu płci, obecności i umiejscowienia przerzutów oraz wcześniejszych operacji (Tab. 1 – na końcu artykułu)

• Stwierdzono pewne różnice między grupami CHT + mEHT i CHT w medianie wieku (64 vs 69 lat), wcześniejszej RT (2% vs 12%), liczby wcześniejszych linii CHT (2 linie: 2 linie: 12%). CHT (2 Linie: 19% vs 35%) i rodzaju chemioterapii

• Gemox był najczęściej stosowaną chemioterapią w grupie CHT + mEHT (P = 0,004), podczas gdy FOLFOX i FOLFOX i FOLFIRINOX były stosowane tylko w grupie CHT

• Hipertermia była stosowana – 3 x w tygodniu przez 2 miesiące

CZAS PRZEŻYCIA

Mediana całkowitego czasu przeżycia (OS – Overall Survival) była większa w grupie CHT + mEHT niż w grupie CHT (chemioterapia) – (19,5 miesięcy vs 11,02 miesiąca, P < 0,001); również czas wolny od progresji (PFS – Progression Free Survival)  był wyższy w grupie CHT + mEHT (12 miesięcy vs 3 miesiące, P < 0,001)

WYNIKI LECZENIA

• 3 miesiące od rozpoczęcia terapii stwierdzono, iż w grupie elektro-hipertermia miejscowa (mEHT) + chemioterapia vs. sama chemioterapia, wskaźnik  kontroli choroby (*DCR – Disease Control Rate – wskaźnik kontroli choroby) wynosił 95% vs. 58% (przewaga o 37% na korzyść chemioterapii + hipertermia miejscowa).  (Tabela nr 2 – na końcu artykułu)
• Grupa chemioterapia + hipertermia miejscowa, miała również wyższy wskaźnik częściowej odpowiedzi (PR – Partial Response) na leczenie (52% vs. 14%) i niższy wskaźnik progresji choroby (PD – Progressive Disease) (5% vs. 58%) w porównaniu z samą chemioterapią

*Wskaźnik kontroli choroby (DCR – Disease Control Rate) i wskaźnik korzyści klinicznych (CBR – Clinical Benefit Rate) są definiowane jako odsetek pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem, którzy osiągnęli całkowitą odpowiedź, częściową odpowiedź i stabilną chorobę na interwencję terapeutyczną w badaniach klinicznych środków przeciwnowotworowych.

BEZPIECZEŃSTWO I OBJAWY UBOCZNE

Średnia ilość zabiegów elektro-hipertermii miejscowej (mEHT) na pacjenta – 13 (zakres = 4 – 28). Przy łącznej ilości zabiegów hipertermii miejscowej (mEHT) – 754, opisana ilość objawów ubocznych – 4% (24 na 754 zabiegi). Każdy pacjent otrzymał średnio 13 (zakres = 4-28) sesji mEHT. Z łącznej liczby 754 sesji mEHT, ocena bezpieczeństwa mEHT wykazała ograniczoną liczbę zdarzeń niepożądanych 23/754 (4%). Toksyczność mEHT składała się z bólu skóry u 15 (3%) pacjentów i oparzenia u 8 (1%). Wszystkie te działania niepożądane miały nasilenie G1-G2 i ustępowały po zastosowaniu miejscowych leków i i przerwaniu leczenia na 1 tydz. Wszyscy pacjenci byli oceniani przed i po mEHT za pomocą elektrokardiogramu i USG serca. U nikogo nie stwierdzono toksyczności kardiologicznej.

DYSKUSJA I WNIOSKI

W obecnym badaniu wykazano, że mEHT poprawiła OS (19,5 mo vs 11,02 mo, P < 0,001) i PFS (12 mo vs 3 mo, P < 0,001), skutkując również zwiększeniem wskaźnika odpowiedzi nowotworowej – DCR 95% vs 58% (P < 0,001) w porównaniu z samą CHT. Korzystny wpływ hipertermii na przeżycie w przypadku miejscowo zaawansowanego raka trzustki w połączeniu z chemioterapią opisał również Tschoep-Lechner, wykazując, że u 23 chorych OS  = 12,9 miesiące (95%CI: 9,9-15,9) a wskaźnik kontroli choroby(DCR) u 16 chorych po ocenie dostępnych wyników tomografii komputerowej (TK) wyniósł 50%[20].

Podobne wyniki zaobserwowano w przypadku skojarzenia z chemio-radioterapią (CRT). W szczególności w trzech badaniach wykazano, że OS wyniósł 8,8-15 miesiąca vs 4,9-11 mo (P < 0,05) w grupie skojarzonej mEHT + CRT, w porównaniu z grupą stosującej samą CRT, a PFS = 18,6 mo vs 9,6 mo (P = 0,01)[17-19]. Podobne czasy przeżycia odnotowano w czterech innych badaniach dotyczące mEHT w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka trzustki z OS które wynosiło 8,9-19 miesięcy i PFS 3,9-12,9 miesiąca [9-11]. Zgodnie z poprzednimi badaniami [8-11] gdzie DCR wyniósł 71% – 96%,  w obecnym badaniu w  wyniku skojarzonego leczenia CHT + mEHT odnotowano również poprawę w zakresie odpowiedzi na leczenie z DCR wynoszącym – 95% i był on wyższy  niż w przypadku CHT skojarzonej z hipertermią miejscową (inny mechanizm działania hipertermii miejscowej), wykazującej DCR na poziomie 50%-61% [17-19].

Główne ograniczenia tego badania wynikały z jego obserwacyjnego charakteru. co spowodowało pewne nierówności w rozkładzie między dwiema podgrupami, w odniesieniu do liczby pacjentów i mediany wieku, ponieważ grupa CHT miała większą liczbę (100 vs 58), którzy mieli medianę wieku starszą (69 lat vs 64 lata) niż grupa CHT + mEHT. Wiek nie powinien być brany pod uwagę, ponieważ poprawę przeżycia i odpowiedzi na leczenie nowotworu obserwowano również u starszych pacjentów (> 65 lat) z w III i IV stopniu zaawansowania raka trzustki [9]. Aby pogłębić te wstępne dane, konieczne są dalsze prospektywne, randomizowane badania z udziałem większej liczby pacjentów.

Tabela nr 1. Charaktersytyka pacjentów uczestniczących w badaniu. CHT – chemioterapia, mEHT – modulowana elektrohipertermia, RT – radioterapia

Pełna literatura oryginalnej pracy

1. International Agency for Research on Cancer; World Health Organization. Global Cancer Observatory 2018. Available from: http://gco.iarc.fr/
2. Feliu J, et al. Phase II clinical trial of nab-paclitaxel plus gemcitabine in elderly patients with previously untreated locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma: the BIBABRAX study. Cancer Chemother Pharmacol 2021; 87: 543-553
3. Ye LF, Ren C, Bai L, Liang JY, Hu MT, Yang H, Wang ZQ, Wang FH, Xu RH, Li YH, Wang DS. Efficacy and safety of modified FOLFIRINOX as salvage therapy for patients with refractory advanced biliary tract cancer: a retrospective study. Invest New Drugs 2021; 39: 836-845
4. Liu X, Yang X, Zhou G, Chen Y, Li C, Wang X. Gemcitabine-Based Regional Intra-Arterial Infusion Chemotherapy in Patients With Advanced Pancreatic Adenocarcinoma. Medicine (Baltimore) 2016; 95: e3098
5. van der Horst A, Versteijne E, Besselink MGH, Daams JG, Bulle EB, Bijlsma MF, Wilmink JW, van Delden OM, van Hooft JE, Franken NAP, van Laarhoven HWM, Crezee J, van Tienhoven G. The clinical benefit of hyperthermia in pancreatic cancer: a systematic review. Int J Hyperthermia 2018; 34: 969-979
6. Datta NR, Ordóñez SG, Gaipl US, Paulides MM, Crezee H, Gellermann J, Marder D, Puric E, Bodis S. Local hyperthermia combined with radiotherapy and-/or chemotherapy: recent advances and promises for the future. Cancer Treat Rev 2015; 41: 742-753
7. Szasz AM, Minnaar CA, Szentmártoni G, Szigeti GP, Dank M. Review of the Clinical Evidences of Modulated Electro-Hyperthermia (mEHT) Method: An Update for the Practicing Oncologist. Front Oncol 2019; 9: 1012
8. Alshaibi HF, Al-Shehri B, Hassan B, Al-Zahrani R, Assiss T. Modulated Electrohyperthermia: A New Hope for Cancer Patients. Biomed Res Int 2020; 2020
9. Fiorentini G, Sarti D, Casadei V, Milandri C, Dentico P, Mambrini A, Nani R, Fiorentini C, Guadagni S. Modulated Electro-Hyperthermia as Palliative Treatment for Pancreatic Cancer: A Retrospective Observational Study on 106 Patients. Integr Cancer Ther 2019; 18:
10. Sarti D, Milandri C, Fiorentini C, Mambrini A, Fiorentini G. Modulated electro-hyperthermia for the treatment of elderly pancreatic cancer patients. Argum Geriatr Oncol 2020; 5: 1-7
11. Volovat C, Volovat SR, Scripcaru V, Miron L. Second-line chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin in combination with loco-regional hyperthermia (EHY-2000) in patients with refractory metastatic pancreatic cancer—preliminary results of a prospective trial. Rom Rep Phys 2014; 66: 166-174
12. Szasz O. Bioelectromagnetic Paradigm of Cancer Treatment—Modulated Electro-Hyperthermia (mEHT). Open J Biophys 2019; 9: 98-109
13. Peters GJ, Clavel M, Noordhuis P, Geyssen GJ, Laan AC, Guastalla J, Edzes HT, Vermorken JB. Clinical phase I and pharmacology study of gemcitabine (2′, 2′-difluorodeoxycytidine) administered in a two-weekly schedule. J Chemother 2007; 19: 212-221
14. Lee SY, Szigeti GP, Szasz AM. Oncological hyperthermia: The correct dosing in clinical applications. Int J Oncol 2019; 54: 627-643
15. Maebayashi T, Ishibashi N, Aizawa T, Sakaguchi M, Sato T, Kawamori J, Tanaka Y. Treatment outcomes of concurrent hyperthermia and chemoradiotherapy for pancreatic cancer: Insights into the significance of hyperthermia treatment. Oncol Lett 2017; 13: 4959-4964
16. Ohguri T, Imada H, Yahara K, Narisada H, Morioka T, Nakano K, Korogi Y. Concurrent chemoradiotherapy with gemcitabine plus regional hyperthermia for locally advanced pancreatic carcinoma: initial experience. Radiat Med 2008; 26: 587-596
17. Maluta S, Schaffer M, Pioli F, Dall’oglio S, Pasetto S, Schaffer PM, Weber B, Giri MG. Regional hyperthermia combined with chemoradiotherapy in primary or recurrent locally advanced pancreatic cancer : an open-label comparative cohort trial. Strahlenther Onkol 2011; 187: 619-625
18. Ono E, Yano M, Ohshiro T, Shishida M, Sumitani D, Okamoto Y, Och M. Effectiveness of hyperthermia in clinical stage IV pancreatic cancer. Oncothermia J 2019; 27: 88-93
19. Ishikawa T, Kokura S, Sakamoto N, Ando T, Imamoto E, Hattori T, Oyamada H, Yoshinami N, Sakamoto M, Kitagawa K, Okumura Y, Yoshida N, Kamada K, Katada K, Uchiyama K, Handa O, Takagi T, Yasuda H, Sakagami J, Konishi H, Yagi N, Naito Y, Yoshikawa T. Phase II trial of combined regional hyperthermia and gemcitabine for locally advanced or metastatic pancreatic cancer. Int J Hyperthermia 2012; 28: 597-604
20. Tschoep-Lechner KE, Milani V, Berger F, Dieterle N, Abdel-Rahman S, Salat C, Issels RD. Gemcitabine and cisplatin combined with regional hyperthermia as second-line treatment in patients with gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer. Int J Hyperthermia 2013; 29: 8-16
21. Peeken JC, Vaupel P, Combs SE. Integrating Hyperthermia into Modern Radiation Oncology: What Evidence Is Necessary? Front Oncol 2017; 7: 132
22. Sauer R, Creeze H, Hulshof M, Issels R, Ott O; Interdisciplinary Working Group for Clinical Hyperthermia (Atzelsberg Circle) of the German Cancer Society and the German Society of Radiooncology. Concerning the final report „Hyperthermia: a systematic review” of the Ludwig Boltzmann Institute for Health Technology Assessment, Vienna, March 2010. Strahlenther Onkol 2012; 188: 209-213